徐新娟

新疆医院

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，新疆医科大学学术带头人，新疆自治区高校名师...

高血压是导致肾损害的主要因素之一，近年的研究提示，高血压肾病的发生、发展和预后与转化生长因子β1(transforminggrowthfactor－β1，TGF－β1)密切相关，研究表明其在肾脏广泛表达，通过自分泌和旁分泌机制调节肾脏的结构和功能。高循环水平的TGF－β1可导致肾小球系膜增生，细胞外基质的积聚，间质纤维化和肾功能减退。

　　TGF－β1是由许多细胞分泌的一种多功能生长因子。在细胞的各个阶段以及ECM生成等环节发挥着重要作用。其中TGF－β1为TGF－β的重要亚型，在体细胞中含量占比最大，活性最强。它的小单位组成是由2个拥有AA的多肽单体借助一个分子的键形成的。形成TGF－β1之前有3个部分，分别是信号肽、潜在相关多肽和成熟的TGF－β1。TGF－β具有广泛生物学功能的细胞因子，它调节细胞生长和分化，参与发育过程、免疫反应、组织对损伤应激的反应及修复过程。

2.1TGF－β1的产生

　　在EH发生肾损伤历程中，TGF－β1增加的原因有很多。RAS的激活起着核心作用。升高的血压可以激活局部RAS系统，使AngⅡ增加，增加的AngⅡ又增加了转录因子c－fos，c－jun表达，c－fos和c－jun形成复合物结合TGF－β1的AP－1位点并激活TGF－β1转录;而TGF－β1可刺激肾小球细胞中肾素的释放，增加Ang－Ⅱ形成。体外研究表明Ang－Ⅱ可以诱导VSMCs中的TGF－β基因表达。在大鼠肾小球系膜细胞中，Ang－Ⅱ在随着时间的延长和剂量的增多可以促进TGF－β1mRNA的表达和活化，伴随着各种ECM组分的增加，应用TGF－β1中和抗体可以完全预防这些变化。Ang－Ⅱ和TGF－β1在心血管疾病中异常沉积ECM中起重要作用。TGF－β1可以调节AngⅡ介导的PDGF的促有丝分裂作用，促进血管损伤中AngⅡ诱导的VCSM增生。有研究显示两个肾脏和一个高血压大鼠血管组织中TGFβ1的活化与AngⅡ的增加密切相关,血清AngⅡ明显升高，AngⅡ表达的血管组织继续升高，TGF－β1在每个时间点也呈阳性表达。TGF－β1的表达与对照组在依那普利抑制AngⅡ后的表达相似，上述研究及实验均可以表现出AngⅡ和TGF－β1相辅相成，不但可以参加VSMC的增多，还使得ECM的异常沉积增加，在EH早期，对心、肾、脑、血管等损害的发生发展中起了重大作用。

2.2TGF－β1在高血压性肾损害中的作用

　　TGF－β1通过以下方式在肾损害的发生和进展中起作用：（1）通过自分泌，旁分泌和内分泌（ECM）通过受体信号传导促进胶原，纤连蛋白，层粘连蛋白和蛋白聚糖的细胞合成以促进ECM积累;（2）影响纤溶系，促进肾小球细胞外ECM的增殖;（3）促进肾小球细胞外ECM的增多和单核细胞趋化。Sam和Li等人发现，有可能在TGF－β1的作用下足细胞向上皮－间质转化（EMT）。肾损伤最先出现的是足细胞分化。之后的足细胞破裂和消失也在肾病的晚期可以观察的到。

3.1TGF－β1对原发性高血压性肾损害的诊断价值

　　EH是我们一般常见的慢性的疾病，血压的高低波动会使得肾的血液流动发生改变，会导致一定时间内，肾脏生成滤液的量减少，代谢物质堆积，Cr及BUN上升。我们一般用Cr及BUN的高低来判断肾脏，但当肾发生早期的功能损伤时Cr及BUN升高的并不明显。是因为一些肾单位血流量少了以后，肾的血管可以通过舒缩来调节血流量，使得出问题的肾单位得到补偿，此时通过Cr及BUN高低并不能反映肾是否受损。当肾损害超过一半，Cr及BUN才会升高明显，这是肾脏损害已到达Ⅲ期、Ⅳ期，不利于疾病的早期发现和早期诊断。寻找简单、准确、方便、灵敏的评价肾脏受损情况的指标会有很大的意义。

　　TGF－β1是一类具有极为广泛生物学作用的多肽类细胞因子，参与体内的细胞增殖、细胞外基质聚积、血管新生以及损伤后修复等各种病理生理学过程，在高血压患者发生肾功能损害的各个阶段中，TGF－β1均发挥了重要作用。TGF－β1升高不但提示肾间质损害的发展，而且是导致肾损害进展的重要原因，在EH肾发生损害早期，肾的纤维化已开始且肾脏功能渐渐恶化，肾纤维化的血清学诊断可以允许我们能够随时观察肾脏疾病的发展，实时确切地确定肾纤维化的发生，有助于治疗方案的合理发展和准确地确定预后。

3.2对降压、他汀类调脂药物的使用的指导意义

　　只有在血压控制的平稳，才能减少EH对于肾脏的损害。有研究表明CCB类降压药物可以通过以下几个方法使得我们的肾脏功能变得更好：改善肾的血流情况；减少MC对于大分子抓获；抑制某些促进细胞发生有丝分裂的因子；清除体内的游离基。其他药物如ACEI及ARB类药物，对肾的好处在于：改变肾血管的舒缩，来减轻肾脏的“三高”状态；消减富含蛋白的尿；减少AngⅡ来减少TGF－β1；维持水盐平衡；减轻胰岛素抵抗，来减轻体内胰岛素水平过高导致的肾脏损伤。

　　他汀类药物对于肾的好处不仅依靠调节脂质的作用，他可以减少内源性TC合成MG－CoA还原酶，不让MG－CoA转换为甲羟戊酸，抑制FPP和GGPP等形成。FPP和GGPP的减少可以使得细胞外面的膜和胞浆中的蛋白脂化，用这种方式来减少TGF－β1，保护了肾。此类药物还可以减少炎症反应，减少TGF－β1生成。

　　我们团队在年9月至年5月在新疆医院高血压科住院的原发性高血压患者例（其中汉族例，维吾尔族70例，哈萨克族72例），收集患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、血压、心率、血糖、血脂、肾功指标等。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA法)测定血清TGF－β1水平。分析三个民族患者TGF－β1水平与高血压肾损害的相关性。发现高血压患者TGF－β1反应的靶点在不同民族中存在差异，维吾尔族高血压患者TGF－β1高反应的靶点在肾脏系统。而汉族、哈萨克族原发性高血压患者血清TGF－β1水平与肾损害未见明确相关，这可能是维吾尔族原发性高血压患者率先出现肾脏损害的原因之一。

　　TGF－β1在EH肾脏受损的发生、发展中起着不可替代的用处。随着EH肾脏受损的进展，血浆TGF－β1逐渐升高，TGF－β1与其他细胞因子、RAS系统等相互作用，促进肾脏受损。目前认为ACEI和ARB类药物能够降低TGF－β1，因此对其作用机制进行进一步研究，并对其信号转导通路进行调控，寻找干预措施将是EH肾损害治疗的新策略。

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